HORMÔNIO ANTI-MULLERIANO

Sabe aquela musica do Zeca Pagodinho? "Nunca vi, nem comi, eu só ouço falar"

Nesse caso eu nunca vi, nunca comi, e nunca ouvi falar kkkkkkkkkkkkkk

Através de uma sugestão de uma colega do nosso grupo de Tentantes resolvi pesquisar a fundo sobre esse tema. Então estaremos conhecendo juntas!

o hormônio anti-mülleriano, é um método novo, ainda pouco utilizado pelos ginecologistas. É realizado através da coleta simples do sangue, em qualquer dia do ciclo menstrual. Como é secretado pelos folículos em desenvolvimento, o raciocínio é semelhante ao do ultrassom. Quanto maior a dosagem do hormônio anti-mülleriano, maior a reserva de óvulos. Como se trata de exame recente, o valor ideal não está completamente definido, mas mulheres com hormônio anti-mülleriano menor do que 1,0 ng/mL apresentam menor chance de engravidar.
Por fim, vale ressaltar que todos estes exames são indiretos, ou seja, nenhum deles avalia diretamente a quantidade de óvulos dentro dos ovários.

O que fazer?
Infelizmente, hoje não conseguimos aumentar a quantidade ou melhorar a qualidade dos óvulos. Assim, os pontos importantes são:

1. Procurar seu ginecologista para avaliar periodicamente a reserva de óvulos, através dos exames citados acima;
2. Tentar se programar para engravidar o mais cedo que a vida permitir (o que às vezes não é fácil!);
3. Considerar métodos de preservação da fertilidade, como o congelamento de óvulos ou embriões.

Hormônio Anti-Mülleriano: o que é?

 O hormônio Anti-Mülleriano (HAM) é um marcador da reserva ovariana capaz de predizer qual é a quantidade de óvulos que a mulher dispõe em seus ovários. É utilizado em tratamentos de reprodução assistida, principalmente para mulheres com idade superior a 35 anos ou com baixa probabilidade de engravidar.

Como o número de óvulos diminui com o passar dos anos, as mulheres com idade avançada encontram maiores dificuldades para engravidar, por isso o AMH cumpre importante papel para combater a infertilidade feminina, alertando a proximidade da menopausa. O mesmo vale para pacientes com síndrome dos ovários policísticos.

Além de atuar como marcador da reserva ovariana, o hormônio Anti-Mülleriano é capaz de estabelecer a dose necessária de medicações para mulheres que desejam entrar em tratamento para a indução da ovulação. A dosagem do HAM pode ser feita em qualquer fase do ciclo menstrual, diferente de outras técnicas como o Hormônio Folículo Estimulante, por exemplo, que precisa ser dosado em períodos específicos.

Os valores do hormônio Anti-Mülleriano utilizados como referência para determinar a provável resposta à indução da ovulação são:

HAM < 0,16 ng/ml: Muito baixa resposta

HAM entre 0,16 e 1,0 ng/ml: Baixa resposta

HAM entre 1,0 e 2,0 ng/ml: Média resposta

HAM entre 2,0 e 4,0 ng/ml: Alta resposta

HAM > 4,0 ng/ml: Muito alta resposta

*Dados extraídos de Neo Vita Saúde, por Dr. Fernando Prado Ferreira.

A importância do hormônio anti-Mülleriano na reprodução humana

O hormônio anti-Mülleriano (HAM) é uma das principais maneiras de avaliar a reserva ovariana antes da realização de tratamentos de reprodução humana, juntamente com a contagem de folículos antrais, que é outro marcador amplamente utilizado.

Por meio da análise dos níveis do HAM é possível realizar previsões sobre as taxas de sucesso de tratamentos de reprodução humana, como a fertilização in vitro – FIV, bem como identificar mulheres com reserva ovariana diminuída.

Além disso, o hormônio anti-Mülleriano exerce importante função na fisiologia ovariana, sendo responsável por controlar o desenvolvimento dos folículos, processo conhecido como foliculogênese.

Como o HAM auxilia tratamentos de reprodução humana?

Ao buscar identificar a causa e, consequentemente, planejar um tratamento adequado para a infertilidade, a mulher receberá a solicitação de diversos exames do especialista em reprodução humana. Entre eles estará a dosagem sanguínea dos níveis de hormônio anti-Mülleriano, que auxilia na identificação da taxa de reserva ovariana da paciente.

Uma das principais vantagens da dosagem do HAM é a possibilidade de se poder obter amostras dele em qualquer dia do ciclo menstrual feminino, diferentemente da análise dos outros hormônios utilizados para avaliar a reserva ovariana, tais como FSH e estradiol.

Sendo assim, a dosagem de HAM auxilia com a decisão sobre realização de tratamentos de preservação da fertilidade, além de estimar o sucesso de tratamentos de reprodução assistida. Seguem algumas indicações da dosagem do HAM:

• Congelamento de óvulos para mulheres que desejam engravidar no futuro, mas já começaram a apresentar o declínio na reserva ovariana;
• Conhecer as possíveis taxas de resposta à indução ovulatória;
• Optar pelo programa de ovorecepção, caso a paciente seja diagnosticada com menopausa precoce.

O conhecimento do nível do HAM pode ser muito importante (em situações específicas) para o especialista em reprodução humana que estará aconselhando o casal sobre o melhor caminho para obtenção de uma gravidez saudável.

Para que usamos o Hormônio Anti-Mülleriano

 

 

O Hormônio Anti-Mülleriano também é usado para o cálculo da dose das medicações
necessária para a indução da ovulação.
Tem como vantagem a possibilidade de ser dosado em qualquer fase do ciclo menstrual e de ser independente da ação de outros hormônios.
Para falar de Hormônio Anti-Mülleriano temos que nos remeter ao conceito de reserva folicular. Esta diz respeito à quantidade de óvulos que a mulher dispõe em seus ovários. Para que se tenha uma noção, a mulher tem seu maior número de óvulos (em estágio de folículos primordiais) antes do nascimento, na metade de sua gestação (por volta das 20 semanas), correspondendo a 7 milhões. Ao nascimento este número já se reduz a apenas 2 milhões de folículos primordiais e o processo de perda nunca cessa, independentemente de estar grávida, usar hormônios ou tomar pílula anticoncepcional.
Assim, na idade da primeira menstruação (menarca) restam 500 mil óvulos aproximadamente. Estes óvulos serão consumidos na média de 1.000 por ciclo menstrual, para que apenas um fique maduro (o folículo dominante); os demais sofrem um processo chamado de atresia ("morrem"). Dessa forma, chegamos aos 38 anos de vida com apenas 25 mil óvulos e aos 50 com praticamente zero.
Daí a importância de se engravidar antes da idade em que o número de óvulos torna-se crítico (35 ou 38 anos).
Também deve-se levar em conta que a idade interfere diretamente com a qualidade deles, ou seja, teremos menos óvulos e de pior qualidade.

"Não conseguia engravidar. E descobri que tinha poucos óvulos" (História real)

Por Rita Lisauskas

18/04/2014, 16h33

Quando a advogada Roberta* se casou, a maternidade era um sonho distante. Para os primeiros cinco anos juntos, ela e o marido tinham planejado viagens e finalizar o mestrado que os dois faziam. Os anos se passaram e ela decidiu que antes de ser mãe precisava mudar de emprego. “Queria estar estabilizada profissionalmente quando meu filho chegasse”, conta. Roberta completou 37 anos e decidiu que não podia esperar mais. Aposentou os métodos anticoncepcionais, mas a gravidez não veio depois de um ano de tentativas. 

O casal decidiu procurar ajuda. Na primeira consulta com o médico especialista em tratamento de fertilidade, uma série de exames foram solicitados. Como Roberta já tinha 38 anos um deles era a dosagem do hormônio anti-mülleriano. Quando chegou o resultado, o baque. Roberta descobriu que dificilmente conseguiria engravidar naturalmente, já que tinha poucos óvulos. O médico desaconselhou uma fertilização in vitro dizendo que o resultado poderia ser mais frustração. “Fiquei desesperada”, lembra. “Queria muito ser mãe e me senti mal por ter esperado tanto para engravidar”, conta.

A partir dos 35 anos há uma diminuição da produção de óvulos que pode ser detectada por exame simples de sangue em qualquer dia do ciclo menstrual. “Hoje o exame que dosa o hormônio anti-mülleriano é considerado o mais efetivo como marcador do declínio da idade reprodutiva, predizendo a alta, adequada ou baixa resposta ovariana”, afirma Dr. Ricardo Oliveira, Diretor Médico e fundador do RDO. O exame é oferecido pela RDO Diagnósticos desde 2005 e o resultado sai em sete dias úteis.

O hormônio anti-mülleriano é produzido exclusivamente pelos folículos ovarianos em desenvolvimento. A sua dosagem sanguínea pode ser realizada em qualquer fase do ciclo menstrual pois sua variação diária é mínima. “Comparado com outros testes, o anti-mülleriano parece ser o melhor biomarcador da função dos ovários, predizendo o declínio da quantidade e da qualidade dos óvulos. Ele aponta também a transição menopausal, alta ou baixa resposta ovariana ao estímulo hormonal usado em ciclos de fertilização in vitro, marcador indireto da síndrome dos ovários policísticos e de tumores de células granulosas”, explica Dr. Ricardo.

Estudos nacionais e internacionais estabelecem que resultados inferiores a 0,10 ng/ml neste exame mostram que a mulher está em pré-menopausa e ou falência ovariana, ou seja, não tem mais óvulos. Este foi o resultado do exame de Roberta. Com o exame em mãos, seu ginecologista sugeriu a fertilização in vitro, mas com óvulos doados por outra mulher, uma prática aceita no Brasil. “Fiquei abalada e meu marido também”, conta. “Sabia que seria mãe de uma criança que geneticamente não seria minha filha, só do meu marido”, lembra. Depois de alguns meses discutindo essa possibilidade, o casal decidiu tentar. Roberta* conseguiu engravidar na primeira tentativa de fertilização in vitro com óvulos doados. O filho do casal, Pedro*, tem cinco anos hoje. “Eu queria ser mãe acima de tudo. Sei que Pedro* é meu filho. Fiquei nove meses com ele na barriga. Dei à luz. Amamentei. Sou muito feliz e tenho certeza que fiz a escolha certa”, conta.

*Nomes trocados a pedido da entrevistada.

Um dos aspectos mais complexos da técnica de reprodução assistida (TRA) é o de identificar e aconselhar as pacientes com baixa probabilidade de engravidar. A chance de gravidez após fertilização in vitro (FIV) diminui com a idade pela redução da reserva ovariana. Antes da ultrassonografia e do imunoensaio, a avaliação inicial da fecundidade era, em grande parte, baseada na idade cronológica.

Desde então, diversas técnicas têm sido empregadas para determinação da reserva ovariana. A contagem de folículos antrais (CFA), que usa ultrassonografia transvaginal, oferece indicação do número de folículos em crescimento e o tamanho do pool de folículos primordiais. Hormônio folículo estimulante (FSH), estradiol (E2) e inibina B também foram propostos como preditores da reserva ovariana.

Correlacionando o nível de FSH basal no terceiro dia do ciclo menstrual com a taxa de cancelamento e gravidez, nota-se que a taxa de cancelamento do ciclo é maior quando o FSH é igual ou superior a 25 mUI/mL e que a taxa de gravidez é maior quando o FSH é menor do que ou igual a 15mUI/mL.

Em relação ao E2 basal, observa-se que o cancelamento é maior com o aumento do E2 e que a taxa de gravidez diminui, sendo os valores de E2 menores do que 80pg/mL, entre 80 e 100pg/mL e maiores do que ou iguais a 100pg/mL. A associação do nível de FSH basal com o nível de E2 basal mostra melhor prognóstico na taxa de gravidez quando avaliada de modo isolado.

A inibina B é uma glicoproteína, produzida pelas células da teca e granulosa ovariana, além de outros locais extragonadais em menor quantidade. Exerce importante controle na retroalimentação negativa na secreção de gonadotrofinas hipofisárias. Com o aumento da idade materna, observa-se menor número de folículos antrais e, consequentemente, baixa concentração de inibina B, o que leva a aumento dos níveis de FSH. O limite da média de inibina B basal em mulheres eumenorreicas e férteis é de 45pg/mL.

O hormônio anti-Mülleriano (HAM) é produzido nas células da granulosa dos pequenos folículos em estágio e exerce funções reguladoras sobre a foliculogênese. Sua concentração sérica reflete o número de folículos pré-antrais e antrais em fase inicial. O HAM apresenta estabilidade durante períodos de mudança hormonal, como nos ciclos menstruais, e declina gradualmente com a idade da mulher.

O HAM tem boa correlação com a CFA e na previsão da resposta do ovário em mulheres submetidas à FIV. A falta de sucesso na FIV é indicativa de reserva ovariana diminuída e se associa com baixos níveis de HAM. Os níveis séricos basais de HAM têm melhor capacidade de predizer a resposta ovariana à estimulação comparativamente aos outros marcadores de reserva ovariana. Considerando-se o exposto, apresentamos revisão narrativa da literatura sobre HAM e o seu papel na infertilidade, fundamentada na consulta às bases de dados do PubMed e Medline com o uso dos DeCS/MeSH “hormônio anti-Mülleriano” e “infertilidade”.

Foliculogênese e hormônio anti-Mülleriano.

Para cumprir suas duas principais funções, a produção dos hormônios esteroides sexuais femininos e de gametas, as células do ovário são continuamente submetidas a um processo de desenvolvimento semelhante ao que acontece no período embrionário. Outro aspecto único é a parada da função ovariana antes de outros órgãos durante o processo de envelhecimento, o que causa a interrupção da fertilidade e as modificações associadas com a menopausa.

O tamanho do pool de folículos ovarianos é definido durante a vida fetal. A partir da 16ª semana de vida intrauterina inicia-se a formação dos folículos primordiais, a qual se encerra em torno da 20ª semana, período em que os ovários abrigam de seis milhões a sete milhões de folículos. A partir disso, inicia-se o consumo de 50 mil folículos diariamente, o que resulta ao nascimento em pool folicular de um milhão a dois milhões. Desde o nascimento até a puberdade, entre 300 e 500 folículos são consumidos a cada dia, o que possibilita que a mulher inicie a vida reprodutiva com uma população de 300 mil a 500 mil folículos e que consuma a cada ciclo cerca de mil folículos.

Durante a vida fetal o ovário contém células germinativas que após a migração e a proliferação entram na primeira fase da meiose sem, no entanto, terminar o processo. Essas células germinativas são envolvidas por células somáticas, o que origina os folículos primordiais. O processo de seleção só ocorre após a puberdade, com a ativação do eixo hipófise gonadal.

O HAM foi identificado originalmente como fator de testículo fetal, que sinaliza a regressão dos ductos de Müller no feto do sexo masculino. Descoberto em 1940, o HAM é uma glicoproteína composta de 560 aminoácidos pertencentes à grande família do fator transformador de crescimento B (TGF-B). É produzido pelas células da granulosa dos folículos pré-antrais e antrais pequenos, principalmente pelos folículos com 4mm, e com concentração diminuída naqueles de 6mm a 8mm de diâmetro, e se torna indetectável nos folículos maiores de 10mm. Seu papel é considerado importante na regulação do processo de recrutamento.

O HAM exerce efeito parácrino sobre o folículo primordial, inibe o recrutamento no pool de folículos e atenua os efeitos do FSH nos folículos em crescimento. Os níveis séricos de HAM nas mulheres são menores do que os dos homens ao longo da vida. São quase indetectáveis ao nascimento, com discreto aumento nos primeiros dois a quatro anos de idade, e tornam-se estáveis na vida adulta e indetectáveis na menopausa ou após três a cinco dias da ooforectomia bilateral.

Uma das questões no tratamento da infertilidade é determinar o tamanho da reserva ovariana, que representa a quantidade e a qualidade do pool de folículos. O número de folículos primordiais ovarianos também é importante parâmetro a ser considerado na avaliação dessa reserva e seu declínio é chamado de envelhecimento ovariano.

Recentemente foi demonstrado que o HAM é um marcador mais fidedigno do que a idade cronológica, na medida em que prediz o grau de envelhecimento ovariano e reforça a hipótese de seu emprego como preditor da idade do início da menopausa. O HAM é um marcador da função das células da granulosa que reflete indiretamente a sua massa, mantendo-se quase constante durante o ciclo, com pequenas variações. É possível obter amostras do HAM em qualquer dia do ciclo, uma vez que a variação dos níveis intraciclo e interciclo não é estatisticamente significante.

A análise dos valores do HAM em sangue periférico de ciclo espontâneo estima que valores de corte de 0,5ng/mL apresentam sensibilidade de 85% e especificidade de 82,3% para predizer pacientes com má resposta. Valores de 0,75ng/ml indicam sensibilidade e especificidade de 80% e 93%, respectivamente.  Em nosso meio, Miklos (2012) define o valor de corte para o HAM em 0,97ng/mL.

Hormônio anti-Mülleriano e síndrome dos ovários policísticos

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a causa mais comum de oligo anovulação, infertilidade e hiperandrogenismo e afeta cerca de 5% a 10% das mulheres em idade reprodutiva em todo o mundo. A SOP caracteriza-se por um excessivo número de folículos em crescimento de até 2-5mm de diâmetro, duas a três vezes mais do que o observado em ovários normais.

Em pacientes com SOP a seleção e a maturação do folículo dominante dentro desse grupo maior de folículos não ocorrem, sendo a ação local inibitória do FSH essencial nesse processo. Desse modo, em mulheres com SOP os níveis circulantes do HAM são duas a três vezes maiores do que em mulheres saudáveis. O aumento dos níveis de HAM pode não ser causado somente pelo acúmulo excessivo de folículos antrais, mas pelo aumento da secreção do HAM pelas células da granulosa. Os níveis de HAM são, em média, 75 vezes mais elevados em células da granulosa de pacientes com SOP em comparação com células da granulosa em ovários normais.

Os níveis de HAM parecem se relacionar com a intensidade e a gravidade da SOP, uma vez que níveis mais elevados são observados nessas mulheres quando resistentes à insulina. O HAM oferece especificidade de 92% e sensibilidade de 67% como marcador diagnóstico para SOP. Em situações de indisponibilidade de ultrassonografia para contagem de folículos, o HAM poderia ser usado como critério de diagnóstico para SOP. Saliente-se, porém, que os critérios clínicos são os mais importantes, pois é a anovulação e o hiperandrogenismo que dão aos ovários o típico aspecto policístico.

Outro estudo que relacionou obesidade com marcador hormonal observou que os níveis séricos de HAM são menores em mulheres obesas em comparação com mulheres na mesma faixa etária com peso normal, apesar da contagem semelhante de folículos ovarianos, e sugeriu que o HAM em mulheres obesas pode ser menor por razões associadas à obesidade, não sendo necessariamente indicativo de diminuição da reserva ovariana.

Hiperestimulação ovariana e hormônio anti-Mülleriano

A síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) é decorrente do estímulo ovariano por meio de indutores de ovulação. Apesar de ser autolimitada, especialmente na ausência de gravidez, é uma das mais sérias complicações em reprodução assistida e representa risco para a vida. Segundo a American Society for Reproductive Medicine (ASRM), a SHO é definida como resposta exagerada à terapia de indução de ovulação.

A prevenção do hiperestímulo se fundamenta no reconhecimento de fatores de risco e individualiza a dose mínima de gonadotrofinas necessária para alcançar o estímulo ovariano terapêutico. Alguns autores têm identificado relação entre mulheres jovens e magras em uso de indutores de ovulação com risco aumentado de SHO. Em mulheres com SOP, o risco de hiperestímulo também é mais pronunciado.

 

A resposta anormal pode resultar de níveis de HAM mais elevados e, nesse contexto, o HAM basal aumentado pode ser associado com um maior risco de desenvolver SHO. Estima-se o valor de corte do HAM em 3,5ng/mL, acima do qual a SHO pode ser antecipada, com sensibilidade de 90,5% e especificidade de 81,3%. Considerando a associação da SOP com níveis mais elevados de HAM, é possível inferir que pacientes com SOP e HAM aumentado têm maior risco de desenvolver SHO. A dosagem do HAM antes da estimulação com gonadotrofinas pode fornecer informação para emprego de protocolos mais leves em pacientes susceptíveis a desenvolver SHO.

Má respondedora e hormônio anti-Mülleriano

A má resposta ovariana pode ser entendida como o desenvolvimento de poucos folículos ou a produção reduzida de oócitos em resposta à estimulação ovariana controlada, embora não exista consenso em torno dessa definição. A qualidade oocitária pode estar comprometida, o que resulta em diminuição da taxa de gravidez clínica, aumento da frequência de abortamento e menor taxa de implantação em comparação com pacientes de mesma idade com resposta normal.

São usados para caracterizar a resposta como pobre vários parâmetros, como o cancelamento de ciclo anterior antes da punção ovariana por baixa resposta; o número de oócitos recuperados menor do que três ou quatro; o uso de dose de gonadotrofina superior a 300 UI diárias ou três mil UI ao longo do ciclo; o nível de estradiol no dia da aplicação da gonadotrofina coriônica (HCG) menor do que 300 ou 500ng/L; e a duração do estímulo ovariano superior a 15 dias.

Segundo classificação do Consenso de Bologna, define-se a má respondedora pela presença de pelo menos dois dos critérios adiante: idade maior do que ou igual a 40 anos; ciclo prévio de Fivete com menos de três ovócitos e pelo menos 150UI/dia de análogo do GNRH; reserva ovariana anormal; CFA com menos de cinco a sete folículos; e HAM menor do que 0,5 a 1,1ng/mL. Os valores de corte do HAM em predizer pacientes com má resposta variam de 0,1ng/mL a 1,26ng/mL.

Individualização dos esquemas de estimulação ovariana

É fundamental a individualização dos esquemas de estimulação ovariana controlada, de modo a se evitar o uso de grandes quantidades de gonadotropinas em pacientes que irão, de qualquer modo, responder pouco e, principalmente, em pacientes com risco de resposta excessiva e síndrome da hiperestimulação ovariana. O HAM, a CFA e a idade da paciente são os principais recursos disponíveis para a individualização.

Recentemente, Oliveira et al. (2012) elaboraram um índice de previsão da resposta ovariana com o uso desses três fatores. Esse índice foi chamado de Orpi (Ovarian Response Prediction Index), é determinado pela equação HAM×CFA ÷ Idade e correlaciona fatores diretamente proporcionais à boa resposta com a idade, que é inversamente proporcional. Dessa maneira, um valor de ORPI abaixo de 0,5 indicaria a recuperação de baixa quantidade de oócitos; entre 0,5 e 0,9, uma resposta normal e acima de 0,9, uma resposta excessiva. Portanto, a avaliação conjunta dos três fatores poderia sugerir o esquema mais apropriado para estimular a ovulação de cada paciente submetida a técnicas de reprodução assistida.

Conclusão

Vários estudos relacionam níveis de HAM com a resposta ovariana na FIV e indicam que no grupo de pacientes com má resposta existe baixa dosagem do HAM, com pequeno número de folículos antrais medidos no terceiro dia do ciclo menstrual. Alguns têm sugerido que o HAM pode constituir um medidor importante da reserva ovariana. Os níveis séricos de HAM apresentam redução ao longo da vida reprodutiva e são indetectáveis após a menopausa. Do mesmo modo, o envelhecimento precoce do ovário e a perda da função ovariana são associados com níveis séricos baixos ou indetectáveis do HAM. O HAM parece ser o melhor marcador na predição de más respondedoras ou da resposta anormal na estimulação ovariana controlada e seu emprego em conjunto com a CFA e a idade da paciente representa importante ferramenta para a individualização dos protocolos de estimulação ovariana.

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O AUTOR

Dr. Lucas Yamakami é médico formado pela Universidade de São Paulo (USP) com residência em Ginecologia e Obstetrícia pelo Hospital das Clínicas de São Paulo. Atualmente é médico da Clínica de Reprodução Humana Vida Bem Vinda e Médico Assistente do Hospital das Clínicas, atuando neste serviço junto ao Centro de Reprodução Humana Mário Covas. Possuí Título de Especialista em Ginecologia e Obstetrícia (TEGO) pela Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO) e é membro da American Society of Reproductive Medicine (ASRM) e da Sociedade de Ginecologia e Obstetrícia do Estado de São Paulo (SOGESP). Data da Publicação: 09/11/2011 Clínica VidaBemVinda — Tel: (11) 2114-6610 / www.vidabemvinda.com.br 4

http://recli.elsevier.es/pt/importancia-do-hormonio-anti-mulleriano-na/articulo/S1413208713000071/



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